1981年，《泉水叮咚》劇組到上海西街幼兒園挑小演員，5歲的陸毅是200名同學中唯一被選中的。陸毅和七、八個其他地方選來的小朋友進了劇組，這個戲的拍攝地在福建三明，離上海很遠，父母沒法跟著，幾個小朋友誰也不能帶頭說想家，一個帶頭提，大家全哭了。戲拍了四個月，陸毅回來一句上海話都不會說了，變成一口國語。他得到了片酬50元、一堆蘑菇、一把自動雨傘以及一袋芒果。
陸毅小時候
陸毅小時候
《泉水叮咚》海報
左邊穿紅色條紋的是陸毅
隨後陸毅加入了小螢星藝術團，每年都有幾個月跟著劇組出去拍戲，演過的電影有《荒雪》《第五梯隊》《狀元村的孩子》《機關山》《毛毛和他的夥伴》等等。 14歲時，陸毅被特招到上海兒童藝術劇院的兒童劇演員班，已經有薪資領了。
陸毅個子高，在兒童劇中常常只能演配角，後來長到了180，只能去演大樹。兒藝那幾年他演了700多場戲，每場的酬勞是2.5元，如果出省演出，就是5元，當時來說，已經是不錯的收入。
少年陸毅
94年，陸毅18歲，長得很高大，在兒藝基本上沒有什麼適合他的角色了。剛好楊亞洲在為電視劇《血色童心》尋找一個18歲的男孩子，陸毅因為外型被挑上。雖然兒藝是個鐵飯碗，但《血色童心》可以拿1萬元片酬，還可以出國去俄羅斯拍攝，陸毅就辭職了。這部劇的女主角是梅婷，當時她是南京軍區前線歌舞團的舞者。
《血色童心》陸毅
《血色童心》梅婷
王朔、葉大鷹為了拍《紅櫻桃》和《血色童心》組了一家公司，這兩部片子都是在俄羅斯拍的。戲上映後，陸毅以簽約演員待在北京的員工宿舍裡，偶爾去中戲聽聽看課。當百無聊賴時，他稱為「幹爸爸」的楊亞洲勸他考大學。
身為上海人，陸毅當然報了上海戲劇學院，上戲和上海兒藝其實是門對門，招生老師之前都教過他，跟他很熟。面試的時候，他報了下名字，說演過什麼。老師就說，你坐著去吧。其他考生非常驚詧：這人甚麼路子？是不是走後門的？
實際上以陸毅的外表和多年的表演經歷，他就是沒有這層關係也能考上。當時的招生老師心中都有一個標準：以一台畢業大戲的陣容招生。陸毅這樣條件，是做為男主角招進去的。三年級時他是《海的女兒》中的王子，四年級時他是《家》中的覺新，終於擺脫當童星時的男二號、男三號，從此非主角不演。
《永不瞑目》是陸毅成名作，當時他還沒畢業，為什麼選他當主角，很容易解釋。陸毅之前被楊亞洲選中，拍了王朔、葉大鷹公司的戲《血色童心》，還簽到了他們公司，而《永不瞑目》的導演是趙寶剛、編劇是海岩，這一撥人全是北京影視圈內的大腕，大家都是熟得不能再熟的老哥們。現在我們常說的“京圈”，核心人物就是這撥老砲兒。陸毅叫楊亞洲“幹爸爸”，有這層關係在，當然是首選。
《永不瞑目》中肖童這個角色很討喜，當時很多人想演，最後是在陸毅和陳坤之間挑選。海岩說：20歲的陳坤當時幾乎沒有缺點，陳坤更都市化，陸毅更乖。這個戲的女星袁立說：陸毅看起更陽光，劇中飾演肖童，他去吸毒觀眾會覺得很心疼，要陳坤吸呢，他比較野性，就不意外了。
選陸毅還有一個原因，因為劇中歐慶春這個角色敲定了蘇瑾，她身高1.75米，陸毅在身高上更搭配，陳坤太矮了。
《永不瞑目》陸毅與蘇瑾
《永不瞑目》陸毅與袁立
導演趙寶剛對陸毅的評價是：「當時他的演技只能打20分，個性魅力打20分左右，形象30分，雖然當時他有些發胖，頭髮有些長，還抹了一些油，還有一點八字腳，但是綜合加起來在70分以上。趙寶剛給他3個星期減肥，陸毅不吃飯只喝水，每天只能躺著，一起來就暈，發狠之下減了22斤，即使這樣，還是比趙寶剛的要求多出一斤。過磅時，陸毅央求說：“一斤就算了。”
當然，以陸毅的“來頭”，這一斤當然沒關係。他順利當上男主角，接著就是一炮而紅。
順帶說一下，陳坤當時來來回回試了幾次，條件也確實很好，最後沒選上，趙寶剛導演覺得挺對不住他，兩年後《像霧像雨又像風》終於讓他當了主角，然後陳坤也紅了。