前言
第64屆ASH年會於2022年12月10日~13日在美國新奧爾良舉行。 ASH年會是全球血液學領域規模最大的國際會議之一，大會主題涵蓋了血液學研究的各個方面，並公佈有關血液學的創新理念及最新的科學和臨床研究成果。本期特邀蘇州大學附設第一醫院陳蘇寧教授為我們深入解讀一篇探究超靈敏NGS檢測極低水準MRD對急性淋巴性白血病成人病患的預後價值的報道 [1]。
陳蘇寧 教授
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蘇州大學附第一醫院教授、主任醫師
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江蘇省血液研究所副所長
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中華醫學會血液學分會委員
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中國病理生理學會實驗血液學分會常委
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江蘇省醫學會血液學分會候任主任委員
【摘要編號720】超靈敏NGS檢測極低水準MRD在接受造血幹細胞移植的成人急性淋巴性白血病患者的預後價值
研究背景
在成人急性淋巴性白血病（ALL）中，微小殘留病灶（MRD）10-4被認為對預後有顯著指導意義。基於Ig和/或TCR重排的超靈敏新一代定序（NGS）可檢測至10-6水平。然而，基於NGS的極低水準MRD（<10-4）的預後提示意義尚不清楚。今年ASH公佈了一項針對接受異體造血細胞移植（HCT）的成人ALL患者所進行的大型多中心隊列研究，評估基於NGS檢測的MRD對預後的指導意義。
研究方法
研究納入了2014年1月至2021年4月在史丹佛大學或俄勒岡健康與科學大學接受HCT，並計畫使用NGS-clonoSEQ進行MRD監測的ALL成人患者。研究收集患者HCT前MRD（MRDpre）到HCT後MRD（MRDpost）的數據，並追蹤至患者HCT後1年。 MRD評估為每百萬（106）有核細胞中存在殘留克隆細胞的數量，並分別定義為4級水平：檢測不到（0）、低（<10 -4）、高（≥10-4至≤10-3）和極高（>10-3） 。根據MRDpre和MRDpost水平，使用競爭分析、Fine-Gray亞分佈的單因子分析和Cox回歸模型對患者復發風險進行建模及預測。
研究結果
研究共納入158位接受了HCT的ALL患者。中位年齡為43歲（範圍18-77歲）；其中，136例患者（86%）為B-ALL，22例（14%）為T-ALL，131例（83%）接受了清髓性HCT。
在122例具有MRDpre數據的患者中，MRDpre不可檢出、低、高和極高的比例分別為82例（67%）、24例（20%）、11例（9%）和5例（4%）。在有MRDpre和至少1次MRDpost數據的111例患者中，38例患者有至少1次MRDpost陽性結果。
根據患者不同的MRDpre水平，其累積復發率有顯著差異（圖1），MRDpre低（<10-4）的患者，移植後復發風險顯著高於MRDpre不可檢出的患者（HR 3.56，95%CI 1.39-9.15，p=0.01）。經過控制MRDpre後，MRDpost>0（包括<10-4）的患者其移植後有明顯更強的復發風險（HR 4.41，95%CI 2.90-6.70，p<0.0001）。
圖1
MRDpre=0的病人移植後1年都維持MRDpost=0，其在移植後第二年復發的可能性<10%（圖2）。相反，MRDpre>0的患者即使接受了HCT，其MRDpost>0的風險持續存在，也未觀察到存活平台期。
圖2
研究結論
透過移植資料的分析，我們發現超靈敏NGS在10-6水平檢測MRD對接受移植的ALL成人患者俱有顯著的預後提示價值。即使是0
專家點評
成人ALL約佔成人急性白血病的20-30%，儘管強化誘導/鞏固化療後完全緩解（CR）率達80-90%，但仍有30%-50%的患者MRD仍陽性[2 ]。化療對於MRD清除治療的作用相對有限，MRD持續存在或復發是B-ALL最重要的血液學復發的危險因子。
本研究透過應用超敏感NGS檢測移植前後MRD水平，評估其預後價值，結果發現即便在MRD<10-4的低水平下，也存在復發的風險。無獨有偶，今年一項來自美國MD安德森的研究發現，在多參數流式細胞儀（MFC）MRD陰性的患者中，仍有46%經NGS檢測為MRD陽性。而這類「MFC-MRD陰性」族群仍有顯著的復發風險（5年CIR, 39%）。在標準MFC檢測基礎上，使用NGS對患者進行MRD評估，為臨床提供了更多預後相關的信息，或可進一步幫助識別有復發風險極低的人群[3]。這些研究都提示，實現更深的MRD緩解可能帶來存活獲益。
而另一項以貝林妥歐單抗在高風險首次復發的兒童B-ALL患者中所進行的III期研究（215研究）的事後分析將MRD<10–4族群分為：儀器檢測陽性但不可定量（pbnq）組或MRD未檢出組。結果發現較之於化療，貝林妥歐單抗組有較多患者達到MRD<10–4水平，且在達到MRD<10-4的族群中，有較高的MRD未檢出佔比[4]。這項兒童患者的數據支持了貝林妥歐單抗在誘導深度MRD緩解方面的優勢作用。那麼成人病患中貝林妥歐單抗是否也能帶來類似獲益?值得大家關注與探討。
參考文獻：
1.Emily C. Liang, et al. Ultra-Sensitive Next-Generation Sequencing Establishes the Prognostic Value of Very Low MRD in Adults with Acute Lymphoblastic Leukemia Undergoing Hematopoietic Cell Transplantation. 2022 ASH abstract 720.
2.Nicola Gökbuget, et al. Blood, 2018, 131(14).
3.short NJ, JA BB嘔Re. blood adv. 2022 Jul 12;6(13):4006-4014.
4.locate拉力F, v on stack El Berg A. PE低ATR blood cancer. 2022 Aug;69(8):哦29715.
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